Desconegut i aterridor. És possible reconèixer una variant perillosa del coronavirus abans que s'apoderi del món

Taula de continguts:

Desconegut i aterridor. És possible reconèixer una variant perillosa del coronavirus abans que s'apoderi del món
Desconegut i aterridor. És possible reconèixer una variant perillosa del coronavirus abans que s'apoderi del món
Anonim

L’alfabet grec té 24 lletres. Una mica menys de la meitat es va gastar en els noms de les variants del coronavirus, però ja està clar que aquest no és el límit. Difícilment serà possible aturar l’evolució del SARS-CoV-2 i, probablement, s’utilitzaran altres alfabets algun dia. Ens queda adaptar-nos a això i aprendre a predir el perill que resultarà aquest o aquell nouvingut. T’explicarem com es pot construir una previsió d’aquest tipus i a què hauries de prestar atenció per prendre mesures a temps o, al contrari, no t’espantis una vegada més quan sàpigues l’aparició d’un altre ajust o sigma a l’horitzó.

El coronavirus delta va ser designat Variant de preocupació el 10 de maig de 2021. Aleshores encara no se l’anomenava "delta", i els experts de l’OMS van discutir si realment era més infecciós que els seus predecessors. Però la tercera onada de la pandèmia, que, com ara entenem, va ser causada en gran mesura pel delta, en aquella època ja feia gairebé tres mesos que existia.

Cronologia del Delta

  • 11 de novembre de 2020: el genoma de la nova variant apareix per primera vegada a la base de dades GISAID
  • 5 de febrer de 2021: els epidemiòlegs noten la mateixa opció per segona vegada
  • 10 de març de 2021 - Comença el brot de Covid a l'Índia
  • 24 de març de 2021: el govern indi informa d’una nova variant del coronavirus detectada al país
  • 30 de març de 2021: la seqüència de la nova versió apareix a github. S'ha informat que s'estén per grups i que ja ha arribat a Europa, EUA, Austràlia i Canadà, i a l'Índia és responsable del 20% dels casos de covides.
  • Abril de 2021 - "delta" apareix per primera vegada a la base del consorci rus Corgi
  • 10 de maig de 2021: Delta és reconegut per l’OMS com una opció de preocupació
  • 20 de maig de 2021: el cap de Rospotrebnadzor anuncia l'aparició de l'opció "delta" a Rússia

Ara és inútil discutir sobre si es podria haver evitat una nova onada de pandèmia - al món, o almenys a l'Índia o Rússia preses per separat. Però seria bo pensar com preparar-se per a la següent opció, per atrapar-la encara en camí i, si és possible, evitar víctimes.

Alfabet del coronavirus de l'agost del 2021

Variants de preocupació:

ɑ (B.1.1.7)- descobert al Regne Unit el setembre del 2020

β (B.1.351)- descobert a Sud-àfrica el setembre de 2020

ɣ (P.1)- descobert al Brasil el desembre de 2020

Δ (B.1.617.2)- descobert a l’Índia el desembre de 2020

Variants d'interès:

η (B.1.525) - descobert a Nigèria el desembre de 2020

κ (B.1.617.1) - descobert a l’Índia el desembre de 2020

ƛ (C.37) - descobert al Perú el desembre de 2020

ι (B.1.526) - descobert als Estats Units el desembre de 2020

Opcions que romanen en observació (per a un seguiment posterior):

ε (B.1.427 / B.1.429) - descobert als EUA el setembre de 2020

ζ (P.2) - descobert al Brasil el gener del 2021

θ (P.3)- descobert a Filipines el gener del 2021

Fiódor Kondrashov, biòleg evolutiu de l’Institut austríac de ciència i tecnologia, creu que la seqüenciació podria ajudar aquí.

"Per entendre quina opció és perillosa i quina no és perillosa", aconsella, "és molt útil obtenir tantes dades com sigui possible. Ara diem el dolent que és: el 10 per cent de la població tenia alguna variant, però el 50 per cent. Però imaginem que veuríem que alguna variant apareix en el 0,01% dels infectats i ara en el 0,1%. Es tracta d’una situació completament diferent ".

Això significa que a totes les regions de tots els països és necessari equipar un laboratori genètic: posar un nen amb un seqüenciador per fer un seguiment de totes les varietats de coronavirus que pateix la població. I va cridar "llops!" Si notava un moviment sospitós als matolls, abans que els animals començessin a precipitar-se contra la gent.

Aquest pla, però, no sembla realista ni tan sols per al seu autor. Kondrashov admet que aquest sistema requerirà inversions monetàries que gairebé mai no es donaran els seus fruits. Però imaginem que va passar, almenys, en un sol país. A cadascuna de les seves ciutats, les autoritats van instal·lar un seqüenciador que llegeix els genomes virals sense descans per dinar i dormir. Només cal entendre: quin tipus de moviment és sospitós? Quines propietats de la nova variant hem de tenir en compte per preocupar-nos abans que comenci el brot?

On és la mutació?

El genoma de SARS-CoV-2 conté gairebé 30 mil nucleòtids. Però la majoria de les mutacions que s’escolten avui s’amunteguen en una regió de dos centenars de nucleòtids: aquest és el RBD (domini d’unió al receptor) de la proteïna S: el lloc on el virus s’enganxa a la molècula ACE2 a la superfície cel·lular.

Image
Image

Genoma del coronavirus SARS-CoV-2

Això no significa, per descomptat, que la resta del seu genoma no estigui mutat pel coronavirus. Cada nova variant comporta dotzenes de canvis, la majoria afectant a altres regions de la proteïna S o altres gens. I alguns d’aquests canvis podrien afectar greument la biologia del virus. Així doncs, a la variant alfa (en parlem al text "En tenim una de nova"), es va trobar una mutació que augmenta la producció de la proteïna viral orf9. És responsable de suprimir la immunitat de l’hoste, cosa que significa que aquesta mutació podria permetre que el virus sobrevisqui més temps al cos.

Mentrestant, en altres varietats de coronavirus, els genetistes van notar una mutació en el gen orf1ab que, al contrari, inhibia la reproducció del virus. Va interferir amb el treball de la proteïna Nsp1, que impedeix que la cèl·lula hoste produeixi proteïnes diferents de les virals.

I, no obstant això, els viròlegs estan principalment interessats en la proteïna espiga. "És que determina en gran mesura les propietats del virus des del punt de vista d'un observador extern", explica Georgy Bazykin, biòleg evolutiu de Skoltech, "és a dir, el sistema immunitari i les cèl·lules on intenta penetrar". Aquesta és la primera línia d'atac del virus i la primera línia de defensa ".

És a la punta que el sistema immunitari "es veu" quan selecciona els seus anticossos. Allà, aparentment, la "selecció" natural "sembla": almenys, les mutacions en ella coincideixen amb més freqüència que altres coincideixen en diferents variants del virus. Per tant, també haurem de fixar-nos en la puja, per entendre si els anticossos "vells" perden la seva eficàcia contra la nova variant.

Això, però, no és sorprenent. Exactament el mateix passa amb altres virus (ja sigui el VIH o la grip), els virusòlegs s’interessen principalment per les proteïnes superficials. I això simplifica la nostra tasca: tot i que els seqüenciadors solen llegir tot el genoma viral, sabem per endavant on esperar problemes.

És real?

Els nois que criden "llops" s'equivoquen notòriament. Els seqüenciadors també s’equivoquen. "Hi ha alguns llocs al genoma del coronavirus", explica Bazykin, "on algunes tecnologies de seqüenciació ensopeguen. Et sembla que hi ha citosina, tot i que de fet hi ha uracil ".

Això significa que la mutació que "va veure" el seqüenciador pot no existir realment. Però si aquest error és relativament fàcil de reconèixer i corregir, és molt més difícil separar la pròpia mutació d’una nova variant dels molts petits canvis que el virus ha acumulat durant la seva vida a l’interior de l’amfitrió.

Les cèl·lules humanes estan protegides dels virus per proteïnes de la família APOBEC. Editen ARN viral, convertint a l’atzar citosines en uracils, amb l’esperança de trencar un gen. I com que cada mostra de coronavirus que posem al seqüenciador prové d’un pacient específic, mai no sabem amb seguretat com interpretar les mutacions detectades. Pot ser una propietat important d’una nova versió, comuna a totes les seves còpies, o pot ser el resultat del treball d’APOBEC. Però com que aquestes proteïnes són les mateixes per a totes les persones, invariablement faran modificacions similars. "És molt difícil distingir el paral·lelisme funcional del paral·lelisme associat a l'edició", es queixa Bazykin, "i si veieu que alguna mutació s'ha produït al vostre arbre evolutiu del coronavirus mil vegades de forma independent, això, malauradament, no significa necessàriament que aquesta mutació és útil per al virus ".

Per tant, només un nen amb un seqüenciador no és suficient per compondre un retrat mutacional d’una nova versió. Si volem estar segurs que els canvis en els seus gens són realment importants i recolzats per la selecció, haurem de demostrar-ho in vitro: recollir una proteïna espiga mutant i comprovar si s’uneix millor al seu objectiu o pitjor, als anticossos.

Image
Image

Així doncs, presumiblement, les proteïnes d’espiga tenen diferents variants del coronavirus

Potser podríem confiar aquesta tasca a un ordinador i limitar-nos a un model de proteïna alterada. Però els dos interlocutors N + 1 coincideixen a afirmar que fins ara ho podem fer bastant malament. El noi amb el model d’ordinador encara no té fe, de manera que no podem prescindir del noi amb la proveta.

La coneixem?

Algunes mutacions no necessiten modelar, les que es van incloure en les variants anteriors del coronavirus i, per tant, ja s’han estudiat a tot arreu. La genètica va discutir-ne alguns amb tanta zel que fins i tot els van donar noms humans, per facilitar la pronunciació. Per tant, la substitució D614G (aquí D i G són els codis dels aminoàcids inicials i finals, i el 614 és la seva posició a la proteïna), que fa que la proteïna espiga s’enganxi al receptor ACE2, es va anomenar Doug. I E484K, que fa que el virus sigui menys visible per als anticossos, es va convertir en Erik.

Juntament amb el nom, les mutacions estan guanyant protagonisme a la comunitat científica i, al mateix temps, l'estat de potencialment perillós. És per això que, per exemple, l'opció delta plus (AY.1), que es va notar per primera vegada a l'Índia a finals d'abril, va causar gran preocupació, fins i tot va obligar, per exemple, al Regne Unit a limitar el trànsit aeri amb Portugal. A més de les substitucions típiques del delta habitual, la variant AY.1 va adquirir la mutació Karen (Karen, K417N). Ja l’hem coneguda en el genoma de la versió sud-africana de beta i sabem que aquesta reunió no augura bé: es creu que és "Karen" el que permet que la beta s’escapi de la unió als anticossos.

Mutacions que s’han guanyat un nom

Doug (Doug, D614G):Disponible en totes les variants existents. Augmenta la unió a ACE2.

Eric (E484K):Disponible en opcions beta, gamma, eta, theta, iota i zeta. Escapa d’anticossos.

Karen (Karen, K417N): Disponible en versió beta del coronavirus. Redueix la unió a ACE2. Escapa d’anticossos.

Kent (Kent, K417T): Disponible en versió gamma. Redueix la unió a ACE2. Escapa d’anticossos.

Leif (L18F): Disponible en algunes versions beta. Escapa d’anticossos.

Nelly (Nelly, N501Y): Alfa, beta, escala, theta tenen. Augmenta la unió a ACE2.

Pooh (P681H): Opcions alfa i theta. Augmenta la infectivitat (ajuda a penetrar a la cèl·lula saltant ACE2).

Sean (S477N): Es troba en algunes varietats d’Austràlia i Nova York. Escapa d’anticossos.

Per descomptat, seria útil poder predir les propietats de les mutacions fins i tot abans d’entrar al seqüenciador i obtenir noms. Progressivament anem en aquesta direcció gràcies al grup de Jesse Bloom a Seattle. Juntament amb els seus col·legues, Bloom està explorant l’espectre de possibilitats del coronavirus mitjançant la mutagènesi de saturació: els científics fan totes les substitucions possibles en cadascun dels aminoàcids de la proteïna S i obliguen les cèl·lules del llevat a produir aquestes proteïnes mutants. Resulta una biblioteca de cultius de llevats, cadascun dels quals exposa la seva pròpia versió de la proteïna S a la superfície cel·lular, que es diferencia de l’original per un aminoàcid. El receptor lluminós ACE2- s’afegeix a cada cultiu i es calcula la freqüència amb què es diposita a les cèl·lules de llevat. Basant-se en els resultats de l’experiment, Bloom crea taules vermell-blaves, en què com més vermella és la cèl·lula, més forta és la unió i més potencialment perillosa és la mutació. "Si algú vol predir l'evolució d'un covidi", diu Bazykin, "aquí teniu les millors dades per fer-ho".

Image
Image

Taules d’unió de proteïnes espigues mutants amb ACE2. Posició horitzontal a la proteïna, opció de substitució d’aminoàcids verticals

En altres llocs, Bloom i els seus col·legues xoquen les seves proteïnes modificades amb anticossos i treuen conclusions sobre quines substitucions són potencialment més relliscoses. De les seves obres, per exemple, es dedueix que "Karen" (K417N) és una de les substitucions més desagradables de la posició 417, només la hipotètica "Katya" (K417I) pot ser pitjor, i "Eric" (E484K) no és tan espantós com el seu possible germà "Emil" (E484L), a qui mai no havíem conegut.

Image
Image

Així és com diferents substitucions d’aminoàcids ajuden a la proteïna espiga a escapar dels anticossos. Com més gran sigui la lletra, més forta serà la fugida. El color indica la força d’unió de la proteïna mutant a ACE2

Què més hi ha al genoma?

El problema és que la majoria d’aquestes mutacions són lluny de ser noves. Durant el temps que el coronavirus ha estat passejant pel món, s’ha multiplicat tantes vegades a les cèl·lules que cada reemplaçament hauria de sorgir inevitablement. Però encara no està clar per què, entre les moltes mutacions, només algunes s’han consolidat. Potser el cas és que cadascuna de les substitucions no és particularment perillosa una per una, i només "disparen" junts quan van a una nova versió.

Per exemple, a la proteïna espiga delta, dos aminoàcids han canviat alhora.

  1. La mutació E484Q recordava sospitosament l’Erica (E484K), que ja se sabia que s’uneix millor al receptor ACE2 i pitjor als anticossos.
  2. La mutació P681R era molt similar a Pooh (P681H), responsable de la infecció del virus. Els canvis en l’aminoàcid 681 fan que el lloc de la proteïna S sigui més enganxós amb l’enzim humà furina. El virus es troba amb la furina dins de les cèl·lules, abans de sortir a l’exterior. La furina talla la proteïna S (això passa a l’interior de les cèl·lules) i la fa més adhesiva a un altre enzim, TMPRSS2. Quan el virus es prepara per infectar la següent cèl·lula, pot trobar-se amb TMPRSS2 a la seva superfície, que talla la proteïna S de nou, i llavors la proteïna pot adherir-se directament a la membrana de la nova cèl·lula sense la participació de l'ACE2.

La unió de les dues mutacions va resultar mútuament beneficiosa: la primera va ajudar a la segona a resistir l’atac d’anticossos i la segona va permetre que la primera s’estengués més àmpliament a la població. És cert, no està clar per què van trigar tant a establir-se en un genoma. Potser el cas és que els genomes del coronavirus no es recombinen entre ells de manera molt intensa i no intercanvien regions, cosa que significa que el virus ha de confiar en l’atzar. No obstant això, en altres coronavirus s'ha descrit la recombinació. Però a SARS-CoV-2, segons Bazykin, no és fàcil detectar-lo: els genomes de diferents variants són bastant similars entre si i no sempre és possible distingir la recombinació de la substitució de punts.

Viouslybviament, amb el pas del temps, el nombre de substitucions en les variants del coronavirus només creixerà. El 2020, la mutació Dag (D614G) es va estendre amb tanta èxit que ara ni tan sols s’indica a les llistes de característiques d’una o altra variant: es troba a cadascuna d’elles. El mateix pot passar amb el delta: les seves mutacions poden convertir-se en una nova norma si està fermament arrelada a la població i es converteix en el sòl per a una evolució posterior (cosa que ja està succeint a poc a poc, com es pot veure a l’exemple de variant delta plus”).

Image
Image

Localització de diferents mutacions en la proteïna beta spike

Per tant, les taules de Jesse Bloom haurien de ser substituïdes per matrius multidimensionals: s’intenta calcular per endavant com interactuaran diverses substitucions d’aminoàcids dins d’una proteïna alhora. Aquí no hi ha cap esperança per al modelatge per ordinador, i encara més. I aquesta no és una tasca fàcil per saturar la mutagènesi. "Hi ha un parell de dotzenes de posicions en una proteïna que se sap que són importants", calcula Bazykin, "i cadascuna d'elles pot contenir 20 aminoàcids diferents. Per comprovar per parelles totes les combinacions de mutacions, haureu de fer 19x19x190 noves variants del genotip, és a dir, unes 70 mil. Encara és massa car ". Si la llista es redueix a cinc posicions, només calen 3610 mesures, cosa que, segons el científic, sona més realista. "Seria una molt bona tasca", coincideix, "si algú té els diners i les oportunitats. I crec que es farà ".

Qui hi ha al voltant?

Per tant, diguem-ne, hem examinat amb tots els detalls el genoma de la següent variant i hem estudiat quins riscos comporta cadascuna de les seves mutacions. Fins i tot si entenem quins trucs té a la màniga, això no és suficient per predir com es comportarà a la societat humana.

Com que aquesta pandèmia ens acompanya des de fa molt de temps, ni una sola opció arriba a un lloc buit: entra immediatament en competència amb aquells que ja s’estan “alimentant” d’aquesta població. I comencen, com deia Bazykin, a "empènyer-se". "Sorgeix una opció", diu, "molt bona des del punt de vista del virus, però s'evita que es difongui amb una altra opció, que potser no és tan bona, però circula amb ella al mateix temps".

A més, les variants anteriors, que "pasturaven" les mateixes persones, ja han deixat enrere un llegat, en forma d'immunitat adquirida. I per als que han estat malalts o vacunats amb el virus, cal un enfocament completament diferent. Si en una població ingènua és prou fàcil propagar-se ràpidament, en una població immunitzada els que són invisibles als anticossos poden començar amb antelació, cosa que permet a la gent infectar-se de nou. Per tant, pot resultar que la mateixa mutació no guanya en totes les situacions. Per exemple, si redueix la unió a ACE2 i al mateix temps és menys "visible" per als anticossos (com, pel que sembla, actua "Karen"), llavors en una població ingènua es pot esperar que perdi, i en una vacuna població guanyarà.

Com a resultat, el destí de les variants més perilloses del coronavirus pot resultar inesperat. El delta, per exemple, es va notar per primera vegada el novembre del 2020 i sembla que l’avantpassat comú de tots els deltes va aparèixer un mes abans. No obstant això, durant gairebé mig any, aquesta opció no va aconseguir tirar endavant.

La beta escapa millor de la immunitat de la vacuna que la majoria d’altres i s’ha estès gairebé arreu del món. Però tot això no el va ajudar a superar els seus rivals. Sense preocupar-se per l’augment de la infecciositat per endavant, la beta en gairebé tots els països és ara inferior al delta. I fins i tot a Moscou, on la seva quota va augmentar inesperadament a l’abril, la beta ara és gairebé insignificant.

El mateix destí va caure en la versió "Moscou" de B.1.1.523 (no va obtenir la lletra grega, ja que l'OMS no la considerava prou sospitosa com per incloure-la a la llista de "causes de preocupació"). A l'abril, va infectar més persones que l'alfa i la beta combinades, però també es va rendir sota la pressió del delta.

Image
Image

La proporció de diferents variants de coronavirus entre les mostres de Moscou

Cada opció es troba sota pressió de diversos costats, tant dels veïns del coronavirus com del sistema immunitari humà. Per tant, el vector d’adaptació a aquesta pressió en diferents poblacions serà diferent. Per tant, ningú no s’ha compromès encara a predir quines mutacions donaran suport a la selecció i quines les descartaran i si canviarà d’opinió al cap d’un temps.

On anar?

Tot i això, ja podem dir alguna cosa sobre el futur de l’home i el seu coronavirus. Tenim experiència de pandèmies anteriors.

"No crec que l'evolució hagi assolit el màxim que pot fer aquest virus en tan poc temps", diu Fyodor Kondrashov. Bazykin està d'acord amb ell: "segons la definició de selecció natural", recorda, "se seleccionen les opcions més transmeses". Per tant, es pot esperar que les següents opcions sospitoses siguin més infeccioses que el delta.

Això, però, no significa que la naturalesa mateixa de la malaltia canviï. "Al virus", explica Bazykin, "no li importa la gravetat dels símptomes que provoca. Per a ell és important la facilitat amb què es transmet d'una persona a una altra, i el que li passi a aquesta persona no li importa ". Per tant, és poc probable que la selecció natural doni suport específicament a les mutacions que fan que el virus sigui més letal. Una altra cosa és que, com més infecciós sigui el virus, més persones es posen malaltes al mateix temps, i major serà la càrrega del sistema sanitari. Això significa que el risc de morir a la població pot créixer, i no només per covides.

Però la humanitat no s’atura. Durant el temps que el virus ha acumulat un parell de dotzenes de substitucions d’aminoàcids, hem creat diverses dotzenes de vacunes contra el coronavirus. Per fugir de la seva acció, el virus va haver d’adquirir noves mutacions, però la campanya de vacunació redueix el nombre de virus que es reprodueixen a la població i es fa més difícil evolucionar.

"El nombre reproductiu efectiu", assenyala Bazykin, "als països que estan parcialment immunitzats i on el delta s'està estenent, és gairebé el mateix que a principis del 2020, quan el virus era jove i inexpert, i nosaltres érem joves i inexperts.. " En un any i mig, va aprendre a eludir-nos millor i vam aprendre a atrapar-lo millor. I van córrer darrere seu prou ràpid com perquè tots dos es quedessin al mateix lloc. Però, per arribar a aquest lloc, haureu de córrer diverses vegades més ràpidament, és a dir, subministrar immunitat a les persones més ràpidament que el virus augmenta la seva infecció.

I aquí hi ha un problema. Com més pressionem sobre el virus, més fort serà l’incentiu que té per evolucionar. Com van calcular recentment Fyodor Kondrashov i els seus col·legues, la probabilitat que apareguin noves variants de coronavirus a partir de l'acció de les vacunes, major serà la quantitat de persones no immunitzades que queden a la població. I aquesta probabilitat arriba al seu punt màxim aproximadament en el moment en què la població s’acosta a la immunitat del ramat. I si per a la versió inicial de Wuhan, aquest llindar es trobava a la regió del 60% de la població vacunada, aleshores, segons el científic, el delta podria ser més elevat, aproximadament del 80-85%.

"Aquest és l'únic moment en què les consideracions epidemiològiques i evolutives divergen", diu Kondrashov. - Des del punt de vista epidemiològic, quan vacunem a tothom de manera astuta, cada vegada és millor. Des del punt de vista evolutiu, quan vacunem a tothom de manera astuta, ja és perillós ".

I si volem aturar la pandèmia, creu el científic, hem de pensar-ho en un context evolutiu i intentar evitar l’evolució del virus en el seu conjunt. Això només es pot fer alentint la seva propagació, cosa que significa que no només es necessitaran vacunes, sinó també màscares, controls fronterers i quarantenes. I llavors, potser, no caldrà endevinar el destí de la nova variant pel patró de nucleòtids del seu genoma.

Recomanat: